Когда Сэм и Дин Винчестеры были детьми, их мать погибла при загадочных сверхъестественных обстоятельствах. После этого отец посвятил жизнь охоте на нечисть и вырастил сыновей как охотников. Повзрослев, Сэм попытался оставить эту жизнь и поступил в университет, но исчезновение отца вынуждает его снова отправиться в дорогу вместе с Дином.

Братья ездят по США на старом Chevrolet Impala, расследуют странные смерти и исчезновения, изучают городские легенды и сталкиваются с призраками, демонами, оборотнями, вампирами и другими существами. Постепенно отдельные дела складываются в гораздо более масштабную историю, связанную с гибелью их матери и судьбой всей семьи.

С каждым сезоном круг врагов становится шире: Винчестерам приходится иметь дело не только с монстрами, но и с ангелами, демонами, древними сущностями и силами, способными уничтожить мир. При этом главным испытанием для братьев неизменно остаются их собственные решения и готовность жертвовать собой друг ради друга.