После событий в подземном комплексе, корпорация «Амбрелла» отправляет туда новую группу, чтобы выяснить, что произошло. Запечатанные помещения снова открываются, и заражённые выбираются наружу. Вскоре Т-вирус добирается до Раккун-Сити. Город быстро охватывает эпидемия. «Амбрелла» объявляет его карантинной зоной и перекрывает выезды. Бывшая сотрудница S.T.A.R.S. Джилл Валентайн возвращается в полицейский участок, намереваясь предупредить коллег о происходящем. Позже она добирается до блокпоста, однако выбраться за черту никому не позволяют. К Джилл присоединяются сержант Пейтон Уэллс, журналистка Терри Моралес и несколько сотрудников «Амбреллы», включая Карлоса Оливеру. Группа сталкивается с Элис, которая после экспериментов изменилась – вирус заметно усилил ее физические способности. Связаться с выжившими удаётся доктору Чарльзу Эшфорду. Его дочь Анджела пропала во время эвакуации, и мужчина предлагает людям помощь в обмен на поиски. Времени остаётся немного: корпорация собирается решить проблему радикальным способом. По улицам уже бродит Немезис – экспериментальное существо, созданное убивать.