Юноша Аситака, наследник северного племени, получает смертельное проклятие, когда защищает родные земли от иссечённого железом демонического кабана. Чёрная метка на руке с каждым движением сжимает вены и наделяет его неудержимой яростью — платой за чужую злобу. В поисках исцеления он отправляется на запад и обнаруживает долину, где человечество и природа уже перешли к открытой войне.

На одном склоне гремит Железный город госпожи Эбоси. Плавильные печи пожирают вековые деревья, а дульные мушкеты обещают прогресс и безопасность её работникам-изгоям. На другом склоне таится лесной народ. Богини-волчицы и воспитанная ими девушка Сан, которую духи зовут Мононокэ, оберегают каждую ветку, считая людей корнем всех бед. Аситака невольно встаёт между двумя мирами и пытается увидеть в каждом право на жизнь.

Пока пули рикошетят от костяных доспехов звериных богов, а кровь орошает пепельную почву, к принцу приходит понимание, что проклятие не снять сталью или магией, его можно лишь превзойти состраданием, способным заставить огонь печей замолчать перед величием леса. Обретёт ли он это чувство раньше, чем тьма в его руке поглотит сердце?